121 nuovi casi di carenza di AADC rilevati in tutto il mondo durante lo studio

I ricercatori hanno identificato 26 nuove mutazioni del gene DDC legate a malattie rare

di Lindsey Shapiro, Ph.D. | 7 giugno 2023

Un team internazionale di ricercatori ha segnalato 121 nuovi casi di deficit di L-aminoacido decarbossilasi aromatico (AADC) e identificato 26 nuove mutazioni associate alla malattia nel gene DDC.

Tra i quasi 350 casi segnalati di deficit di AADC a livello globale – compresi i 121 nuovi – si stima che la stragrande maggioranza delle mutazioni DDC contribuisca probabilmente, se non in modo definitivo, alla malattia rara.

"Ci auguriamo che questo studio possa contribuire all'attuale comprensione del background genetico della carenza di AADC", hanno scritto i ricercatori.

Lo studio, "Prevalenza dei genotipi DDC in pazienti con deficit di L-aminoacido decarbossilasi aromatico (AADC) e previsione in silico dei cambiamenti proteici strutturali", è stato pubblicato su Molecular Genetics and Metabolism.

Il deficit di AADC è una condizione ereditaria estremamente rara tipicamente causata da mutazioni in entrambe le copie del gene DDC. Tali mutazioni portano a bassi livelli dell’enzima AADC o alla produzione di un enzima difettoso nei pazienti.

Dato il ruolo chiave dell’enzima nella produzione di importanti molecole di segnalazione cerebrale, il disturbo causa un’ampia gamma di gravi sintomi neurologici che iniziano presto nella vita. Può essere diagnosticato attraverso test del sangue o genetici o tramite test del liquido spinale di una persona.

"Si ritiene che la condizione sia più diffusa in alcune popolazioni asiatiche, in particolare Taiwan, Cina e Giappone, a causa della variante del fondatore c.714 + 4A> T", hanno scritto i ricercatori.

Sono state identificate un totale di 581 diverse mutazioni nel gene DDC negli esseri umani. La percentuale maggiore di queste mutazioni (48%) sono varianti missenso, nel senso che portano a un cambiamento in un singolo amminoacido, i mattoni della proteina, in una particolare posizione della proteina risultante.

Alcune delle mutazioni segnalate potrebbero avere un effetto dannoso sull'enzima AADC e quindi essere classificate come patogene o patologiche. Altri, nel frattempo, potrebbero essere benigni e non causare la carenza di AADC.

Ora, un team internazionale di ricercatori ha deciso di stimare il numero totale di pazienti con deficit di AADC in tutto il mondo e di saperne di più sulle mutazioni associate alla malattia. Il loro obiettivo erano tutti i casi di deficit di AADC confermato tra i pazienti con informazioni genetiche disponibili.

Questi casi sono stati identificati attraverso una ricerca di rapporti pubblicati in letteratura – per gli anni dal gennaio 1990 al gennaio 2023 – o forniti dai ricercatori coinvolti nello studio (casi non pubblicati).

Alla fine, nell'analisi sono stati inclusi 348 pazienti, "121 (35%) dei quali non erano stati precedentemente riportati in letteratura", hanno scritto i ricercatori.

In questi pazienti sono state identificate un totale di 143 mutazioni DDC e 151 diversi genotipi, o combinazioni delle due copie del gene DDC.

Quasi la metà dei pazienti (48%) aveva un genotipo omozigote, nel senso che portavano la stessa mutazione in entrambe le copie del gene DDC, mentre il restante 52% aveva un genotipo eterozigote composto. Questi individui portavano una mutazione diversa in ciascuna copia del gene.

In circa la metà di tutti i pazienti sono stati riscontrati un totale di 15 genotipi (10%). Ciò è dovuto principalmente al fatto che la mutazione c.714+4A>T, prevalente a Taiwan e in Cina, era la mutazione più comunemente osservata (32,4%) e la sua presenza in entrambe le copie DDC comprendeva il genotipo più comune ( 21,3%).

Inoltre, sono state identificate 26 nuove mutazioni DDC, 19 delle quali erano varianti missenso. È stato esaminato se potevano essere patogeni.

Tale analisi convalidata considera una serie di fattori, tra cui il tipo di mutazione, i suoi effetti strutturali e funzionali previsti sulla proteina e se è presente anche in persone sane. I ricercatori valutano anche la conservazione evolutiva, o quanto simile sia quel particolare punto del DNA in diverse specie animali.