Gli enzimi antiossidanti riparano i danni al DNA

In crisi, il nucleo chiama in soccorso gli enzimi antiossidanti.

Mantenere l’integrità del genoma attraverso la riparazione dei danni al DNA è un processo biologico chiave necessario per sopprimere le malattie, tra cui il ritardo della crescita, i tumori maligni, la neurodegenerazione e le anomalie congenite. Gli ultimi anni hanno visto notevoli progressi nello svelare i meccanismi della risposta al danno al DNA, ampliando la nostra conoscenza dei diversi percorsi di risposta al danno al DNA.

Una comprensione sistematica dei requisiti metabolici cruciali per la riparazione del danno al DNA deve ancora essere raggiunta. Per superare questa difficoltà, un gruppo di ricerca guidato da Sara Sdelci del Centro per la Regolazione Genomica (CRG) di Barcellona e Joanna Loizou del Centro di Ricerca CeMM per la Medicina Molecolare dell'Accademia Austriaca delle Scienze di Vienna e dell'Università di Medicina di Vienna hanno condotto numerosi esperimenti per determinare quali enzimi e processi metabolici sono cruciali per la risposta al danno del DNA di una cellula.

I ricercatori hanno utilizzato sperimentalmente il farmaco chemioterapico standard etoposide per causare danni al DNA nelle linee cellulari umane. L'etoposide rompe i filamenti di DNA e inibisce un enzima che aiuta nella riparazione dei danni. Inaspettatamente, il danno al DNA ha causato la produzione di specie reattive dell'ossigeno e l'accumulo all'interno del nucleo. Gli scienziati hanno scoperto che gli enzimi respiratori cellulari, una fonte significativa di specie reattive dell'ossigeno, si spostavano dai mitocondri al nucleo in reazione al danno al DNA.

La dottoressa Sara Sdelci, autrice corrispondente dello studio e leader del gruppo presso il Center for Genomic Regulator, ha dichiarato: "I risultati rappresentano un cambiamento di paradigma nella biologia cellulare perché suggeriscono che il nucleo è metabolicamente attivo. Dove c'è fumo, c'è fuoco e dove ci sono specie reattive dell'ossigeno, ci sono enzimi metabolici al lavoro. Storicamente, abbiamo considerato il nucleo un organello metabolicamente inerte che importa tutto il suo fabbisogno dal citoplasma. Tuttavia, il nostro studio dimostra che un altro tipo di metabolismo esiste nelle cellule ed è trovato nel nucleo."

Tutti i geni metabolici critici per la sopravvivenza cellulare in questa situazione sono stati trovati dai ricercatori utilizzando CRISPR-Cas9. Questi studi hanno dimostrato che le cellule dirigono l’enzima antiossidante PRDX1, tipicamente presente nei mitocondri, per spostarsi verso il nucleo e eliminare qualsiasi specie reattiva dell’ossigeno per fermare ulteriori danni. Inoltre, si è scoperto che PRDX1 guarisce il danno controllando la disponibilità cellulare di aspartato, una materia prima essenziale per la produzione di nucleotidi, gli elementi costitutivi del DNA.

Il dottor Sdelci ha detto: "PRDX1 è come un robot pulitore per piscine. È noto che le cellule lo usano per mantenere le loro parti interne 'pulite' e prevenire l'accumulo di specie reattive dell'ossigeno, ma mai prima d'ora a livello nucleare. Questa è la prova che, in Ad una crisi, il nucleo risponde appropriandosi del macchinario mitocondriale e stabilendo una politica di emergenza di rapida industrializzazione."

I risultati possono indirizzare le future direzioni della ricerca sul cancro. Alcuni farmaci antitumorali, come quello utilizzato in questo studio, l’etoposide, distruggono le cellule tumorali rompendone il DNA e impedendo il processo di riparazione. La cellula tumorale avvia un processo autodistruttivo se si accumula un danno sufficiente.

I risultati potrebbero indirizzare le future direzioni della ricerca sul cancro. Alcuni farmaci antitumorali, come quello utilizzato in questo studio, l’etoposide, distruggono le cellule tumorali rompendone il DNA e impedendo il processo di riparazione. La cellula tumorale avvia un processo autodistruttivo se si accumula un danno sufficiente.

Gli autori dello studio sollecitano ulteriori ricerche su nuovi approcci come la doppia terapia, che combina l'etoposide con farmaci che aumentano anche la produzione di ROS per combattere la resistenza ai farmaci e accelerare la morte delle cellule tumorali. Postulano inoltre che la combinazione di etoposide con inibitori della sintesi nucleotidica potrebbe potenziare gli effetti del farmaco bloccando la riparazione del danno al DNA e garantendo che le cellule tumorali si autodistruggano correttamente.

La dottoressa Joanna Loizou, autrice corrispondente e leader del gruppo presso il Centro di medicina molecolare e l’Università di medicina di Vienna, sottolinea il valore di adottare approcci basati sui dati per scoprire nuovi processi biologici. Utilizzando tecnologie imparziali come lo screening CRISPR-Cas9 e la metabolomica, abbiamo imparato come i due processi cellulari fondamentali della riparazione del DNA e del metabolismo sono intrecciati. I nostri risultati fanno luce su come prendere di mira questi due percorsi nel cancro potrebbe migliorare i risultati terapeutici per i pazienti”.